تشخیص دقیق سرطان پستان

تشخیص اولیه

افرادی که نتیجه معاینه‌ی فیزیکی و یا ماموگرافی اولیه آن‌ها مشکوک به وجود تومور باشد، تحت تصویربرداری تکمیلی – ماموگرافی تشخیصی دوم و سونوگرافی – قرار می‌گیرند تا وجود تومور و محل آن تأیید شود. سپس از تومور مشکوک نمونه‌برداری انجام می‌شود. برای نمونه‌برداری پستان، معمولاً از نمونه‌برداری سوزنی مرکزی (core needle biopsy) و از یک سوزن توخالی برای جمع‌آوری بافت از ناحیه مورد نظر استفاده می‌شود. نمونه‌برداری تومورهای مشکوک که به نظر پر از مایع هستند، اغلب با بیرون کشیدن محتویات توذه به‌کمک سوزن ظریف نمونه‌برداری (fine-needle aspiration) انجام می‌شوند. نتایج بررسی توده و تایید سطان، برای حدود ۱۰ تا ۲۰ درصد از نمونه‌برداری‌های پستان، مثبت هستند. در مقابل، بیشتر نمونه‌برداری ها از توده‌های پستان، نشان دهنده وجود کیست‌های خوش‌خیم مایع، رشد سلولی یا بافت فیبری است که به دلیل تغییرات فیبروکیستیک پستان ایجاد می‌شوند.

 

درجه‌بندی انواع سرطان پستان

سرطان پستان فقط یک عنوان نیست؛ در واقع، پژوهشگران و متخصصان برای توصیف یک توده سرطانی از چندین سیستم طبقه بندی و درجه‌بندی مختلف استفاده می کنند. وضعیت بیمار، مرحله یا stage بیماری، گرید (grade) توده و وضعیت گیرنده‌ها (ER, PR, HER2)، بر روی پیش‌آگهی یعنی پیش‌بینی روند بیماری، و همچنین تعیین نحوه درمان و شانس بهبودی یا بازگشت بیماری، کیفیت زندگی بیمار و طول عمر وی نقش مهمی دارد. در نتیجه، در توصیف سرطان پستان باید به همه‌ی این عوامل توجه شود.

هیستوپاتولوژی

هیستوپاتولوژی (Histopathology) شاخه‌ای از پزشکی است که به بررسی بافت‌ها و سلول‌ها زیر میکروسکوپ برای تشخیص بیماری‌ها می‌پردازد. سرطان پستان بر اساس نوع سلول‌های سرطانی و ویژگی‌های بافتی طبقه‌بندی می‌شود. طبق آمارها، بیشتر سرطان‌های پستان از سلول های اپیتلیوم پوشاننده مجاری (سطح داخلی مجاری شیر) و یا لوبول‌ها (غدد تولید کننده شیر در پستان ها) ناشی می‌شوند.

اساساً سرطان پستان به دو نوع غیرتهاجمی و تهاجمی تقسیم می‌شود.

سرطان غیرتهاجمی یعنی رشد سلول‌های سرطانی یا پیش‌سرطانی با درجه پایین در یک محل مشخص بافتی (مانند مجرای پستان) که به بافت‌های اطراف نفوذ نمی‌کند. این نوع سرطان ها، کارسینومای درجا (Carcinoma in situ) نامیده می شود. انواع اصلی سرطان‌های غیر تهاجمی، “کارسینوم مجاری درجا” و “کارسینوم لوبولی درجا” هستند.

در مقابل، کارسینومای تهاجمی (Invasive Carcinoma) محدود به محل اولیه نبوده و قابلیت گسترش به بافت‌های مجاور و حتی بافت های دورتر را دارد.

“کارسینومای مجاری تهاجمی” و “کارسینومای لوبولی تهاجمی”، دو نوع اصلی از سرطان های تهاجمی پستان هستند. بنابر گزارش های رسمی جهانی، شایع‌ترین نوع سرطان پستان، کارسینومای مجاری تهاجمی است.

 

سیستم درجه‌دهی

سیستم درجه‌دهی ظاهر سلول‌های سرطانی پستان را با ظاهر سلول‌های بافت طبیعی پستان مقایسه می‌کند. در طی پدیده‌ی تکوین، سلول‌های طبیعی در اندامی مانند پستان تمایز پیدا می‌کنند؛ به این معنی که ریخت و ظاهر خاصی به خود می‌گیرند که عملکرد آنها را به عنوان بخشی از آن اندام مشخص می‌کند. سلول‌های سرطانی این تمایز را از دست می‌دهند. در سرطان، سلول‌هایی که به‌طور معمول برای تشکیل مجاری شیر به‌طور منظم در کنار هم قرار می‌گیرند، از هم گسیخته می‌شوند. تقسیم سلولی از کنترل خارج می‌شود و هسته‌های سلولی سازماندهی خود را از دست می‌دهند. آسیب‌شناسان سلول‌ها را به سه گروه کلی تقسیم می‌کنند: به‌خوبی تمایز‌یافته (درجه‌پایین)، با تمایز متوسط (درجه‌متوسط) و با تمایز ضعیف (درجه‌بالا). سرطان‌هایی که تمایز ضعیفی دارند (آن‌هایی که بافتشان کمتر شبیه بافت طبیعی پستان است) پیش‌آگهی بدتری دارند.

مرحله‌بندی سرطان پستان

مرحله‌بندی سرطان پستان با استفاده از سیستم TNM صورت می‌گیرد که در آن (T) اندازه تومور، (N) گسترش یا عدم گسترش تومور به گره‌های لنفاوی در زیر بغل، و (M) نشانگر متاستاز تومور (یعنی گسترش به نواحی دورتر بدن) است. اندازه بزرگتر، گسترش به گره بیشتر و متاستاز، پیش‌آگهی بدتری دارند.

مراحل اصلی عبارتند از:

مرحله‌ی ۰: یک وضعیت پیش‌سرطانی است و شامل کارسینومای مجاری درجا (DCIS) یا کارسینومای لوبولار درجا (LCIS) می‌شود.

مراحل ۱ تا ۳: سرطان به داخل پستان یا غدد لنفاوی منطقه‌ای محدود می‌شود.

مرحله‌ی ۴: سرطان «متاستاتیک» است که پیش‌آگهی بدتری دارد زیرا به خارج از پستان و غدد لنفاوی منطقه گسترش یافته است.

در صورت امکان، بهتر است از مطالعات تصویربرداری به عنوان بخشی از فرآیند مرحله‌بندی جهت جستجوی علائم متاستاتیک سرطان استفاده شود که اسکن PET، سی‌تی‌اسکن یا اسکن استخوان از آن جمله هستند. با این حال، این روش‌ها در موارد سرطان پستان با خطر کم متاستاز، توصیه نمی‌شوند؛ چرا که در این روش‌ها، فرد در معرض مقدار قابل توجهی از پرتوهای یونیزان بالقوه خطرناک قرار می‌گیرد و خطرات مرتبط با استفاده از آنها از مزایای احتمالی آن بیشتر است.

تقسیم‌بندی بر اساس وضعیت گیرنده‌ها

مدت‌ها قبل از ظهور تکنیک‌های مولکولی مدرن، هیستوپاتولوژیست‌ها بر اساس مشاهدات ریخت‌شناسی متوجه شده بودند که سرطان پستان شامل انواع ناهمگون مختلفی از زیرگروه‌های مختلف است. در قسمت قبل به تفاوت‌های بافت‌شناسی، درجه‌ی تومور و مرحله‌بندی آن اشاره شد. در این قسمت، به وجود یا عدم وجود نشانگرهای پیش‌بینی‌کننده خواهیم پرداخت. عمده‌ی راه‌های بررسی این نشانگرها استفاده از دو روش ایمونوهیستوشیمی (IHC) و هیبریدیزاسیون فلورسنت درجا (FISH) هستند. در سال‌های اخیر استفاده از روش‌های مبتنی بر توالی‌یابی نسل جدید (NGS) برای شناسایی این نشانگرها گسترش یافته است.

سلول‌های سرطان پستان دارای گیرنده‌هایی در سطح، سیتوپلاسم و هسته‌ی خود هستند. پیام‌رسان‌های شیمیایی مانند هورمون‌ها به گیرنده‌ها متصل می‌شوند و این باعث ایجاد تغییراتی در سلول می‌شود. سلول‌های سرطان پستان ممکن است سه گیرنده‌ی مهم داشته یا نداشته باشند: گیرنده‌ی استروژن (ER)، گیرنده‌ی پروژسترون (PR) و گیرنده‌ی فاکتور رشد اپی‌درمال انسانی ۲ (HER2).

استروژن به گیرنده استروژن (ER) متصل می‌شود. سلول‌های سرطان پستان که گیرنده‌ی استروژنی دارند برای رشد خود به استروژن نیاز دارند که به عنوان ER+ نشان داده می‌شوند. تقریباً یک‌سوم از موارد سرطان پستان تهاجمی ER+ هستند. به‌طور مشابه، پروژسترون به گیرنده‌های پروژسترون موجود در سلول‌های سرطان پستان متصل می‌شود. این سلول‌ها با PR+ نشان داده می‌شوند. در مورد HER2+، سلول‌های سرطانی این پروتئین را بیش‌ازحد بیان می‌کنند که نقش مهمی در رشد سلول‌های سرطانی ایفا می‌کند.

اگرچه این گیرنده‌ها در رشد سلول‌های سرطانی نقش دارند، اما در درمان سرطان نیز بسیار مهم هستند. مسدود کردن هورمون‌ها یا پروتئین‌های کلیدی می‌تواند رشد سرطان را متوقف کند. داروهای زیادی برای مسدود کردن هورمون‌هایی مانند استروژن و پروژسترون طراحی شده‌اند و در نتیجه به درمان موارد سرطان پستان ER+ و PR+ کمک می‌کنند. در مورد داروهای مهارکننده‌ی گیرنده‌های هورمونی در ادامه به‌تفصیل پرداخته خواهد شد.

در مورد HER/neu، آنتی‌بادی‌های مونوکلونال برای اتصال به پروتئین و غیرقابل‌دسترس کردن آن برای سلول‌های سرطانی طراحی شده‌اند.

برای اهداف طبقه‌بندی، سلول‌های سرطان پستان می‌توانند هر سه یا تعداد کمتری (یک/دو) از انواع گیرنده‌های مذکور را داشته باشند، در این بین برخی از سرطان‌های پستان حتی ممکن است هیچ یک از گیرنده‌ها را نداشته باشند. متداول‌ترین روش طبقه‌بندی بر این اساس از وضعیت هر سه گیرنده، در طبقه‌بندی استفاده می‌کند.

بر اساس گیرنده‌ها، سرطان پستان را می‌توان به ۴ گروه دسته‌بندی کرد:

لومینال A

در زیرگروه لومینال A سرطان پستان با وجود دو نوع گیرنده مشخص می‌شود: گیرنده‌های استروژن و گیرنده‌های پروژسترون. این زیرگروه وجود پروتئین HER2/neu با بیان بیش‌ازحد را نشان نمی‌دهد. به‌طور خلاصه Luminal A، ER+، PR+ و HER2-/neu است.

لومینال B

زیرگروه لومینال B سرطان پستان نیز با وجود دو نوع گیرنده مشخص می‌شود: گیرنده‌های استروژن و گیرنده‌های پروژسترون. با این حال، این زیرگروه بیان بیش‌ازحد پروتئین HER2/neu را نشان می‌دهد. به‌طور خلاصه Luminal B، ER+، PR+ و HER2+/neu است.

HER2+

زیرگروه HER2+/neu سرطان پستان با فقدان گیرنده‌های استروژن و گیرنده‌های پروژسترون مشخص می‌شود. اما این زیرگروه بیان بیش‌ازحد پروتئین HER2/neu را نشان می‌دهد. به‌طور خلاصه، HER2+/neu، ER-، PR- و HER2+/neu است.

بازال یا سه‌گانه‌ی منفی (TNBC)

زیرگروه بازال یک مورد خاص است. این زیرگروه فاقد گیرنده‌های استروژن و همچنین گیرنده‌های پروژسترون است. همچنین سلول‌ها بیان بیش‌ازحد پروتئین HER2/neu را نشان نمی‌دهند. این سلول‌ها به عنوان سه‌گانه منفی شناخته می‌شوند که با سرواژه‌ی TNBC شناخته می‌شود. بیشتر اوقات اصطلاح Basal و TNBC به‌جای یکدیگر استفاده می‌شوند. درمان این زیرگروه بسیار دشوار است چرا که گیرنده‌های مهمی نداشته و پیش‌آگهی ضعیف و میزان زنده‌مانی پایینی دارد. از آنجایی‌که داروهایی برای مسدود کردن استروژن و پروژسترون و آنتی‌بادی‌های مونوکلونال برای پروتئین HER2/neu وجود دارد، زیرگروه‌های Luminal A، Luminal B و HER2+/neu دارای پیش‌آگهی و میزان زنده‌مانی نسبتاً بهتری هستند.

نگاهی دقیق‌تر به پروسه‌ی تشخیص

تشخیص بر اساس معاینه‌ی بالینی همراه با تصویربرداری است که باید شامل ماموگرافی تشخیصی دوطرفه و سونوگرافی هر دو پستان و گره‌های لنفاوی منطقه‌ای باشد. MRI، در صورت عدم قطعیت به دنبال تصویربرداری استاندارد و در شرایط بالینی خاص زیر توصیه می‌شود:

• سرطان پستان خانوادگی مرتبط با gBRCA1/2m و سایر PVهای پرخطر (واریانت‌های بیماری‌زا)
• سرطان‌های لوبولار (با تشخیص چندکانونی گسترده، سرطان پستان دوطرفه (contralateral))
• ظن چندکانونی و/یا چندمرکزیت
• اختلاف بین تصویربرداری مرسوم و معاینه بالینی
• زمانی که یافته‌های تصویربرداری مرسوم قطعی نباشد (مثلاً مثبت بودن غدد لنفاوی زیر بغل با تومور اولیه پنهان)
• وجود پروتز پستان

سرطان پستان خانوادگی

مشاوره ژنتیک، آزمایش و مدیریت بیمار برای ناقلین gBRCA1/2m و سایر واریانت‌های بیماری‌زای پرخطر باید بر اساس ESMO CPG برای کاهش خطر و با هدف غربالگری HBOC انجام شود. واریانت‌های بیماری‌زای ژرملاین در BRCA1/2، ۵ تا ۱۰ درصد از کل سرطان‌های پستان را تشکیل می‌ده دهند و با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان و تخمدان و همچنین سایر بدخیمی‌ها در طول زندگی مرتبط هستند.

امروزه استفاده از تست‌های پنل چندژنی در حال افزایش است. این آزمایش‌ها میزان تشخیص ۸ تا ۹ درصدی واریانت‌های بیماری‌زا در ژن‌های مرتبط با افزایش خطر ابتلا به سرطان پستان را نشان می‌دهند که حدود نیمی از آن‌ها مربوط به gBRCA1/2m است.

سایر واریانت‌های بیماری‌زای ژرمینال با نفوذ بالا و متوسط در TP53، PALB2، ATM و CHEK2 یافت شده است؛ اگرچه توصیه‌های مدیریت بر اساس جهش متفاوت است اما نفوذ ژنی آنها به‌طور کلی کمتر از BRCA1/2 است.

درجه‌بندی بافت‌شناسی، لنفوسیت‌های نفوذکننده تومور (TILs) و وجود کارسینومای مجاری درجا (DCIS) و تهاجم عروق لنفاوی، عناصر معمولی شناخت تومور اولیه هستند.

مهم‌ترین بیومارکرهای ایمونوهیستوشیمی (IHC)، گیرنده استروژن (ER)، گیرنده پروژسترون (PgR)، گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی ۲ (HER2) و نشانگر تکثیر Ki-67 هستند.

سرطان پستان متاستاتیک

توجه داشته باشید که توضیحات داده‌شده صرفاً مربوط به سرطان پستان اولیه است. بیماران مبتلا به سرطان پستان تازه‌تشخیص‌داده‌شده یا عودکننده باید برای تأیید بافت‌شناسی و ارزیابی وضعیت گیرنده استروژن (ER)، گیرنده پروژسترون (PgR) و گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی انسانی ۲ (HER2)، در صورت امکان، نمونه‌برداری شوند. به دلیل محدودیت‌های فنی شناسایی نشانگرهای زیستی در بافت‌های دکلسیفای‌شده، تا حد امکان باید از نمونه‌برداری متاستازهای استخوانی اجتناب شود. اگر تفاوت‌های مهمی در وضعیت ER/PgR و HER2 بین تومور اولیه و عودکننده وجود داشته باشد، هنوز مشخص نیست که کدام ویژگی‌های بیولوژیکی باید راهنمای تصمیم‌گیری در درمان سرطان پستان باشد. این تصمیم باید شامل ویژگی‌های بیولوژیکی خود بیماری، میزان تنوع نشانگرهای زیستی، نوع درمان‌های دریافتی (ممکن است انتخاب درمان خاص منجر به ایجاد کلون‌های مقاوم به درمان شود) و نیز شدت بیماری باشد.

اگر در آزمایش‌ها، نشانگرهای ER/PgR یا HER2 حداقل در یک نمونه مثبت باشند، باید از درمان هورمونی (ET) یا درمان‌های علیه HER2 استفاده کرد. برای بیماران مبتلا به سرطان پستان سه‌گانه‌ی منفی متاستاتیک (mTNBC)، استفاده از شیمی‌درمانی (ChT) به همراه یا بدون استفاده از مهارکننده‌های ایمنی (ICI) بایستی بر اساس وضعیت PD-L1، و همچنین درمان‌های هدفمند مانند داروهای کونژوگه با آنتی‌بادی (ADCs) مورد بررسی و استفاده قرار گیرد. همچنین می‌بایست برای بیمارانی که در ابتدا وضعیت HER2 منفی دارند اما در مراحل متاستاتیک بیان HER2 در تومور مثبت می‌شود، درمان‌های علیه HER2 مورد توجه و استفاده قرار گیرد. در تمامی حالات بیماری، گروهی متشکل از متخصصین چندین رشته باید گزینه‌های درمانی را به صورت موردی مورد بحث قرار دهند. به‌ویژه، ناهمگونی تومور بایستی برای هر خط درمانی جدید در نظر گرفته شود و در صورت دریافت پاسخ درمانی مختلط، نمونه‌برداری مجدد می‌تواند در نظر گرفته شود.